Για μεγάλο χρονικό διάστημα, η κυτταρική νέκρωση θεωρούνταν ένα παθητικό «ατύχημα» που προκαλείται από την εξάντληση της ενέργειας. Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες έχουν βρει ότι ορισμένες μορφές νέκρωσης, όπως η νεκρόπτωση, ρυθμίζονται από ακριβείς οδούς σηματοδότησης - ένα είδος «προγραμματισμένης έκρηξης».
Κλασική προγραμματισμένη οδός νέκρωσης (αριστερή πλευρά των σημειώσεων):
Όταν το σήμα θανάτουTNF-δεσμεύεται στον υποδοχέα τουTNFR, προσλαμβάνει και ενεργοποιείRIPK1καιRIPK3, σχηματίζοντας το «νεκρόσωμα». Μεταγενέστερα,MLKLφωσφορυλιώνεται (P-MLKL) και μετατοπίζεται στην κυτταρική μεμβράνη, σχηματίζοντας πόρους σαν "τρύπα". Αυτό προκαλεί μια μαζική εισροή ασβεστίου (Ca2+), νατρίου (Na+) και νερού, που οδηγεί σε ωσμωτική ανισορροπία, οίδημα και τελικά ρήξη του κυττάρου.
Συνομιλία με την Φλεγμονώδη Καταιγίδα (Δεξιά πλευρά των Σημειώσεων):
Πριν από τη ρήξη του κυττάρου, σήματα κινδύνου όπως π.χHMGB1, K+ και H2O2ενεργοποιήστε τοNLRP3 φλεγμονώδες, το οποίο στρατολογεί και ενεργοποιείΚασπάση-1. Η κασπάση-1, από τη μία πλευρά, διασπά ανενεργήυπέρ-IL-1καιυπέρ-IL-18σε ώριμους προφλεγμονώδεις παράγοντες. από την άλλη, διασπά τοGSDMDπρωτεΐνη. Το Ν-τελικό θραύσμα του GSDMD εισάγεται στην κυτταρική μεμβράνη για να σχηματίσει πόρους, απελευθερώνοντας τα IL-1 και IL-18 και πυροδοτώντας μια φλεγμονώδη απόκριση ενισχυμένη με καταρράκτη (πυρόπτωση).
Παθολογική Σημασία και Κλινικές Επιπτώσεις:
Αυτή η βίαιη μορφή θανάτου απελευθερώνει DAMPs (μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με βλάβη). Ενώ βοηθά στην απομάκρυνση των παθογόνων, συχνά γίνεται συνεργός σε ασθένειες όπως τραυματισμός ισχαιμίας-επαναιμάτωσης, νευροεκφυλιστικές ασθένειες και φλεγμονώδεις ασθένειες όπως η ουρική αρθρίτιδα.
Επί του παρόντος, ειδικοί αναστολείς που στοχεύουν τα RIPK1, MLKL, GSDMD και NLRP3 βρίσκονται υπό ανάπτυξη. Στο μέλλον, το να μπλοκάρει ακριβώς αυτούς τους «διακόπτες έκρηξης» μπορεί να προσφέρει νέους στόχους για τη θεραπεία ασθενειών που σχετίζονται με τη φλεγμονή και τη νέκρωση.